Tratamento inédito com células-tronco será testado no Brasil

Matéria 21/11/2011

Distrofia muscular

Pesquisadores brasileiros devem testar em seres humanos um tratamento inédito com células-tronco.

Portadores de distrofia muscular de Duchenne vão receber, pela primeira vez no país, células-tronco retiradas de outra pessoa. Até hoje, o Brasil só tratava com células-tronco do próprio paciente.

Segundo a pesquisadora da Universidade de São Paulo (USP), Mayana Zatz, os primeiros testes com pacientes devem ocorrer no final de 2012.

Os voluntários para a pesquisa serão jovens com a doença que atinge crianças do sexo masculino e causa a degeneração dos músculos. "Alguns meninos perdem a capacidade de andar muito cedo", disse.

Doação de células-tronco

Mayana Zatz afirmou que o Brasil tem centros de pesquisa desenvolvendo estudos de ponta sobre células-tronco. No caso do tratamento dos pacientes com distrofia de muscular de Duchenne, serão usadas células-tronco extraídas da gordura.

Ela explicou que células-tronco de doadores saudáveis serão tratadas e implantadas nos músculos dos pacientes doentes. As células, por suas características biológicas, se transformarão em tecido muscular e regenerar músculos comprometidos pela doença. "As células retiradas em uma lipoaspiração poderão gerar músculo", declarou.

A pesquisadora declarou que esse procedimento já foi testado em ratos e cães. Segundo ela, os animais foram observados por até três anos e não apresentaram nenhum efeito colateral. "Até agora, tivemos resultados muito interessantes", disse. "Nada de tumores", completou.

Risco de tumores

A possibilidade do desenvolvimento de tumores em pacientes que passam por tratamento com células-tronco é justamente a maior preocupação dos pesquisadores.

Na Alemanha, uma criança que passou por esse tipo de tratamento teve esse efeito colateral.

Por causa do risco, Mayana Zatz disse que é preciso ter muita cautela antes de qualquer teste em humanos. Ela acredita, porém, que a técnica desenvolvida no Brasil está pronta para entrar nessa fase.

Para que isso aconteça, o projeto de pesquisa sobre o tratamento para distrofia muscular terá de passar pela avaliação de um comitê de ética de pesquisadores.

Para a pesquisadora, a aprovação pode demorar um tempo, porém dará mais segurança para o prosseguimento da pesquisa.

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Células-tronco apresentam ação terapêutica em tratamento muscular!!!

Células-tronco mesenquimais

Diversos estudos científicos mostram que o tratamento com células-tronco adultas obtidas da medula óssea e do tecido adiposo pode, muitas vezes, atenuar ou mesmo reverter sinais e sintomas de algumas doenças crônicas, incluindo as distrofias musculares.

No Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da USP, uma pesquisa realizada pelo fisioterapeuta Carlos Hermano da Justa Pinheiro apresenta resultados inéditos que ajudam a compreender como ocorre essa melhora no quadro clínico.

Pinheiro estudou camundongos geneticamente modificados para apresentarem distrofia muscular de Duchenne, doença genética causada pela deficiência na produção da distrofina, proteína muito importante para a célula muscular esquelética, pois mantêm a integridade da membrana celular.

"Nosso estudo constatou que a aplicação de célula-tronco mesenquimal [um tipo de célula-tronco adulta] influencia diretamente no mecanismo que rege a inflamação no músculo com distrofia, diminuindo a mesma. E isto parece estar mais associado à melhora no quadro clínico do que a diferenciação das células-tronco em células musculares esqueléticas", revela o pesquisador.

Distrofia muscular

Pacientes com distrofia muscular são suscetíveis a lesões induzidas por atividade contrátil.

Eles nascem sem nenhuma lesão aparente. À medida que vão se desenvolvendo, a musculatura começa a degenerar-se e vai sendo preenchida por tecido fibroso (fibrose) com consequente perda na função muscular.

"O quadro inflamatório crônico no músculo distrófico tem efeito negativo para a massa muscular levando à atrofia. É como se o músculo esquelético envelhecesse precocemente devido a sucessivas tentativas de reparo do tecido danificado", conta.

"Dentre as estratégias terapêuticas promissoras para distrofia está o rejuvenescimento do microambiente muscular por meio da terapia gênica para aumento da formação de novos vasos sanguíneos no músculo distrófico", explica.

Terapia gênica é a inserção de genes no tecido visando suprir deficiências.

Ação das células-tronco

Na pesquisa de Pinheiro, foi observado que os animais tratados com células-tronco apresentaram aumento da formação de novos vasos sanguíneos, redução na formação de tecido fibroso, diminuição da inflamação muscular e preservação da massa e da força muscular.

Segundo o fisioterapeuta, a grande pergunta envolvendo esta questão é: "As células-tronco injetadas no músculo esquelético se diferenciam em células musculares esqueléticas ou exerceriam também alguma outra função local no tecido muscular distrófico?".

De acordo com ele, muitos estudos já demonstraram que as células-tronco adultas restauram a expressão de distrofina em modelos experimentais de distrofia muscular.

"Porém, o mecanismo que leva à melhora clínica poderia envolver outros efeitos das células-tronco além da formação de novas fibras musculares sem a deficiência que resulta na distrofia", contextualiza.

Um artigo científico descrevendo as descobertas foi publicado na revista Stem Cell.

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Células herdam informação que não está no DNA!!!

Cada célula retém uma memória da sua identidade, lembrando-se de quais genes devem ficar ativados - logo, esta informação não pode ficar nos próprios genes.[Imagem: Mariana Silva/Lars Jansen/IGC]

Além do DNA

Apesar de geneticamente idênticas, as trilhões de células do corpo humano adulto são de diferentes tipos.

São células musculares, da pele ou do cérebro, mas todas dependentes dos genes que estão ativados e desligados no interior de cada uma.

Cada célula especializada retém uma memória da sua identidade, "lembrando-se" quais genes que devem ficar ativados e quais devem ser desligados, mesmo quando a célula se divide.

Ocorre que esta memória não está inscrita diretamente no DNA e, mesmo assim, ela é hereditária - é algo conhecido como informação epigenética.

Instruções epigenéticas

As instruções epigenéticas estão muitas vezes contidas em proteínas, que controlam não só os genes, mas também a organização dos cromossomas. Essas proteínas são conhecidas como centros epigenéticos.

Lars Jansen e a sua equipe do Instituto Gulbenkian de Ciência, em Portugal, agora descobriram a forma pela qual um destes centros epigenéticos organizadores é fielmente transmitido entre a célula-mãe e as duas células-filhas que resultam da divisão celular.

Com estes resultados, a equipe não apenas elucida um processo biológico até agora enigmático, mas também abre caminho para a compreensão de mais uma possível causa do câncer.

Centrômeros

Os cientistas estudaram o centrômero, uma estrutura formada por proteínas, existente em todos os cromossomos, ligando-os ao esqueleto da célula (o chamado citoesqueleto) durante a divisão celular.

É o centrômero que assegura que, durante a divisão celular, cada célula-filha recebe exatamente um conjunto de cromossomas recém-formados.

O papel dos centrômeros é decisivo, uma vez que qualquer imperfeição no seu funcionamento dá origem a células com o número errado de cromossomos, o que é uma marca de células tumorais.

Pergunta sem resposta

"Quando as células se dividem, elas duplicam fielmente todos os seus genes, que são transmitidos a duas células-filhas. Algo de semelhante tem de acontecer com a informação não-genética.

"Mas como é que a célula copia proteínas? E como é que assegura que se produz o número correto de cópias?

"Esta é ainda uma pergunta sem resposta. Abordamos a questão recorrendo ao centrômero como modelo, uma vez que se conhece qual a proteína responsável pelo seu comportamento epigenético," explica Mariana Silva, que realizou os experimentos.

As células possuem uma espécie de relógio interno, que controla a duplicação das informações em momentos diferentes. [Imagem: Mariana Silva et al./Developmental Cell]

Memória molecular

A proteína chama-se CENP-A e mantém a "memória molecular" do centrômero, assegurando a passagem das informações das células-mãe para as células-filha.

Já se sabia que as células duplicam o seu DNA antes de entrar em mitose (o processo de divisão celular propriamente dito), mas a duplicação do centrômero, conduzido pela proteína CENP-A ocorre apenas após a mitose, num intervalo de tempo conhecido por G1.

O que faltava saber era o que dispara a duplicação do centrômero e de que forma a célula assegura a precisão deste processo.

Os cientistas portugueses descobriram que os processos de duplicação do DNA e de duplicação da CENP-A são controlados pelo mesmo complexo, que opera como um relógio molecular, impelindo a progressão sequencial das diferentes fases do ciclo celular.

As proteínas Cdk (do inglês cyclin-dependent kinases) são componentes-chave deste complexo: quando estão ativas (antes de se iniciar a mitose), o DNA é duplicado e a duplicação de CENP-A (isto é, dos centrômeros) é inibida.

Reciprocamente, quando as proteínas Cdk estão inativas (após a mitose), a CENP-A é duplicada, mas a duplicação do DNA fica bloqueada.

Fazendo uma analogia com o ciclo diurno, é como se o DNA se duplicasse à meia-noite, e o centrômero ao meio-dia, graças ao controlo das "proteínas-relógio" Cdk.

Hereditariedade epigenética

Os cientistas chegaram a este modelo em uma série de experiências nas quais eles inibiram a atividade da Cdk em células humanas e de galinha, em determinados instantes.

Eles verificaram que conseguiam enganar as células, induzindo-as a produzirem centrômeros novos, mesmo enquanto duplicavam o seu DNA. "Era como se as células estivessem com jet-lag," diz Lars Jansen.

Lars contextualizou a descoberta:

"O que descobrimos foi um mecanismo simples e ordenado, através do qual a célula emparelha a duplicação do DNA, a divisão celular e a construção do centrômero. Ao utilizar o mesmo complexo (as proteínas Cdk) para todos estes processos, a célula confere tempos diferentes, bem definidos, a cada processo, assegurando, desta forma, que se produzem o número correto de cópias de genes e de centrômeros.

"Manter estes processos separados temporalmente poderá ser crucial para evitar erros em cada um. E elucidar estes princípios gerais de hereditariedade epigenética é fundamental para a nossa compreensão da regulação dos genes, da organização dos cromossomas e das causas e origens das várias doenças que resultam de erros nestes mecanismos."

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Terapia genética é aplicada em célula sem usar agulha!!!

Injeção sem agulha

Pesquisadores descobriram uma forma de injetar uma dose precisa de uma terapia genética diretamente no interior de uma célula viva sem precisar usar uma agulha.

Os cientistas injetaram uma dose de um gene anti-câncer no interior de células de leucemia sem matá-las na operação, o que permitirá estudos mais detalhados dos efeitos dos candidatos a medicamentos.

James Lee e seus colegas da Universidade do Estado de Ohio (EUA) batizaram o método de eletroporação por nanocanal, ou NEP (Nanochannel ElectroPoration).

Entre a cura e a intoxicação

A nova técnica de injeção sem agulhas usa eletricidade para "disparar" frações minúsculas das biomoléculas através de um canal até o interior da célula, tudo em uma fração de segundo.

"A NEP nos permite estudar como as drogas e outras biomoléculas afetam a biologia celular e as rotas genéticas em um nível que não pode ser alcançado com nenhuma outra tecnologia", diz o Dr. Lee.

As células humanas são muito pequenas, e mesmo as menores nanoagulhas são incapazes de perfurá-las sem causar grandes danos e, frequentemente, matá-las.

Por outro lado, outras técnicas disponíveis não permitem a injeção de quantidades precisas de cada biomolécula no interior celular - e a diferença entre a cura e a intoxicação pode estar na dose.

Célula suspensa

A nova técnica resolve o problema suspendendo a célula no interior de um dispositivo eletrônico, nas proximidades de um reservatório com o agente terapêutico que se deseja testar.

Pulsos elétricos empurram o agente através de um microcanal, similar ao usado nos biochips, por onde passam apenas quantidades infinitamente pequenas, e precisamente controladas, do líquido.

A dose a ser aplicada é controlada alterando o diâmetro do microcanal e a quantidade de pulsos elétricos que aceleram o líquido até que ele entre na célula - a célula absorve o líquido em questão de milissegundos.

"Nós esperamos que esta técnica possa se tornar uma ferramenta para a detecção precoce e o tratamento do câncer - por exemplo, inserindo quantidades precisas de genes ou proteínas em células-tronco ou células do sistema imunológico para guiar sua diferenciação," afirmou o pesquisador.

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Células-tronco e células do câncer têm a mesma origem!!!

Oncogenes

Até agora, os cientistas acreditavam que os chamados oncogenes seriam genes que, quando sofrem alguma mutação, alteram as células saudáveis em células tumorais cancerosas.

Mas cientistas da Universidade do Sul da Califórnia, nos Estados Unidos, acabam de demonstrar que esses "oncogenes" também podem alterar as células normais de uma forma totalmente inusitada: transformando-as em células-tronco.

"A realidade parece ser bem mais complicada do que as pessoas pensam," disse Jiang Zhong, coordenador da pesquisa. "O que é um gene de célula-tronco? O que é um gene de câncer? Eles podem ser a mesma coisa."

A descoberta, além de dar um novo rumo às pesquisas genéticas voltadas para o câncer, abre caminho para uma abordagem mais segura e mais prática para o tratamento de doenças como a esclerose múltipla e do próprio câncer, usando terapias de células-tronco.

Células da pele viram células do cérebro

Zhong e seus colegas conseguiram transformar células da pele humana em células do cérebro, suprimindo a expressão da p53, uma proteína codificada por um oncogene amplamente estudado.

Isto sugere que o que a mutação da p53 faz é ajudar a determinar o destino final das células - bom ou ruim - e não apenas determinar o câncer como resultado final.

"Quando você desativa a p53, as pessoas pensam que a célula torna-se cancerosa, porque nós tendemos a nos concentrar no lado ruim das coisas," disse Zhong, referindo-se aos outros grupos de cientistas que chegaram à conclusão de que a proteína gera células de câncer.

"Na verdade, a célula torna-se mais plástica e pode fazer coisas boas também. Digamos que a célula seja como uma pessoa que perde o emprego (o 'desligamento' da p53). Ela pode se tornar um criminoso ou poderia encontrar outro emprego e ter um impacto positivo na sociedade. O que a empurra em uma direção ou outra nós não sabemos, porque o ambiente é muito complicado," explica o pesquisador.

Endoderma, mesoderma e ectoderma

As células-tronco podem se dividir e se diferenciar em diferentes tipos de células no corpo.

Em humanos, as células-tronco embrionárias se diferenciam em três famílias, ou camadas germinativas, de células. As razões por que e como certas células-tronco se diferenciam em determinadas camadas em particular ainda não são claramente compreendidas.

No entanto, é a partir dessas camadas que os tecidos e órgãos se desenvolvem.

O endoderma, por exemplo, leva à formação do estômago, cólon e pulmão, enquanto o mesoderma forma os tecidos ósseos, o sangue e o coração.

Em seu estudo, a equipe de Zhong examinou as células da pele humana, que estão relacionadas ao cérebro e às células neurais do ectoderma.

Desligando o gene

Quando a p53 foi suprimida, as células da pele se desenvolveram em células que se parecem exatamente iguais às células-tronco embrionárias humanas.

Mas, ao contrário de outras células-tronco sintetizadas pelo homem, que são pluripotentes e podem se transformar em quaisquer outras células no corpo, essas células se diferenciaram apenas em células da sua própria camada germinativa, ou seja, do ectoderma.

"As IPSCs [células-tronco pluripotentes induzidas] podem se transformar em qualquer coisa, o que as torna difíceis de controlar," disse Zhong. "Nossas células estão permanecendo dentro da linhagem do ectoderma."

Ao contrário de uma limitação, isto é na verdade um fator positivo para o uso dessas células, uma vez que os cientistas sabem que ela seguirá um caminho mais restrito, com possibilidade de uma aplicação mais direcionada.
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Criadas células artificiais que controlam sistema imunológico!!!

As células dendríticas têm como função principal desencadear a resposta imunológica do organismo.[Imagem: PCTI]
Células dendríticas

Um grupo de cientistas do México e da Europa conseguiram pela primeira vez criar células dendríticas artificiais.

As células dendríticas têm como função principal desencadear a resposta imunológica do organismo.

Sua sintetização abre caminho para que os médicos possam induzir ou inibir uma resposta imunológica conforme a necessidade, para o tratamento de inúmeras doenças.

As células dendríticas artificiais também poderão ser importantes nos transplantes de órgãos, para evitar o fenômeno da rejeição.

Imunogênicas e tolerogênicas

Em entrevista, o Dr. Roberto González Amaro, líder do projeto, explicou que as células dendríticas se dividem, em termos funcionais, em dois grandes grupos: imunogênicas, que induzem a resposta imunológica, e tolerogênicas, que inibem a resposta imunológica.

A produção das células dendríticas pode ser dirigida para os dois tipos, o que torna o feito duplamente inédito.

Segundo o pesquisador, trata-se de estruturas "quase biológicas"

"É fundamentalmente uma membrana construída artificialmente. Em sua superfície são inseridas todas as moléculas que são importantes para a sua função: é através delas que as células se comunicam, de tal forma que podemos gerar uma célula dendrítica artificial tolerogênica ou imunogênica," explicou o pesquisador.

Controlando a imunidade

As implicações terapêuticas desse desenvolvimento são muitas.

"Poderemos injetar células artificiais tolerogênicas nos indivíduos nos quais queiramos frear a resposta imunológica, para que não rejeitem um transplante, ou para inibir uma resposta autoimune nos casos de artrite reumatoide, lúpus eritomatoso generalizado etc," explicou o Dr. Amaro.

Agora a equipe vai partir para o desenvolvimento e aprimoramento da técnica, para que seja possível produzir as células dendríticas artificiais em grandes quantidades.
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